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Buon giorno cari Associati, Amici e Dottori,
in allegato trovate la traduzione, gentilmente fatta dai ns. soci/consiglieri Massimo e Simona ai quali esprimo un profondo ringraziamento, dell'articolo di Kaplan e Shore che spiega la recente, colma di speranza, scoperta anticipatavi con una mia precedente e-mail.
In poche parole, forse non del tutto esatte ma esaustive, al momento hanno scoperto che la molecola RAR-y (gamma - acido retinoico), che può essere sperimentata e tradotta in un farmaco alla portata di tutti, può fermare l'ossificazione eterotopica.
Speriamo sia la strada giusta e che finalmente, anche in tempi brevi, possiamo avere una possibilità per combattere la FOP.
Cristoforetti Enrico
Presidente
Frederick Kaplan & Eileen Shore
Deragliare l'ossificazione eterotopica utilizzando il composto RAR.
I recettori dell'acido retinoico inibiscono la condrogenesi, ma la loro abilità di bloccare l'impalcatura di cartilagine dell'ossificazione endocondrale eterotopica non è stata ancora esplorata. Uno studio sui topi dimostra che gli agonisti del recettore gamma dell'acido retinoico inibiscono fortemente l'ossificazione endocondrale eterotopica, suggerendo un potenziale terapeutico nelle persone con questa condizione.
L'ossificazione endocondrale eterotopica (HEO), cioè la formazione di osso nei tessuti molli per il tramite di una prima fase cartilaginea, può portare alla disabilità catastrofica ed enormi sofferenze umane. Le condizioni che predispongono alla HEO, variano da rarissime malattie genetiche (FOP) a cause comuni come infortuni atletici, artroplastica delle articolazioni, incidenti traumatici del cervello, infarti, paralisi, ferite di guerra e disturbi valvolari cardiaci. In tutte queste condizioni, la metamorfosi dei tessuti molli connettivi in osso eterotopico avviene attraverso un processo di ossificazione endocondrale.
Il processo della HEO assomiglia al processo con il quale lo scheletro normotopico si forma durante la embriogenesi, ma differisce nel suo svilupparsi, perché è generato da un evento infiammatorio. L'infiammazione porta alla distruzione dei tessuti e alla attivazione delle cellule staminali mesenchimali (MSCs) che si differenziano per costruire un secondo scheletro di osso eterotopico sotto l'influenza di una aumentata attivazione della proteina morfogenetica dell'osso (BMP).
Tentativi di prevenire efficacemente e trattare la HEO sono stati frustranti se non elusivi. Farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei hanno prodotto risultati equivoci, molto probabilmente perché gli eventi infiammatori che originano la HEO non possono essere clinicamente visibili fino a quando il processo di induzione è completato. Radiazioni ed alte dosi di bifosfonati hanno applicazioni limitate e potenziali effetti collaterali di lungo termine. Inoltre, il potenziale degli inibitori di trasduzione di segnale dei recettori di BMP (piccole molecole simili alla dorsomorfina) è attualmente limitato dalla natura non specifica dei composti disponibili, dalla loro inabilità di sopprimere completamente la HEO, dal fenomeno di recidive che avviene dopo la cessazione del loro utilizzo in modelli animali e da una miriade di effetti fuori target. In pazienti con HEO sporadica, l'osso può essere rimosso chirurgicamente, ma la probabilità di riformazione è alta, nella FOP, l'intervento chirurgico è anatema, perché la riformazione può avvenire ovunque. Per questo c'è un grande bisogno di una cura dell'HEO.
Nella rivista Nature Medicine, Shimono e il suo gruppo presentano il loro studio epocale e descrivono un nuovo approccio per bloccare la HEO: non prima della induzione, ma una volta che gli eventi infiammatori che portano alla HEO sono già iniziati ed eventualmente anche cessati. Gli autor, in base ad uno studio accuratamente approfondito, stabiliscono che l'acido retinoico è un potente teratogeno dello scheletro che inibisce la condrogenesi, una funzione cruciale che riesce a sabotare la condrogenesi eterotopica prima che lo stadio finale della HEO venga raggiunto. Studi in vitro e su modelli animali (topi), dimostrano che sia gli stadi precondrogenici sia quelli condrogenesi della HEO sono estremamente sensibili agli effetti inibitori degli agonisti del recettore gamma dell'acido retinoico (RAR gamma), che bloccano l'attivazione delle BMP e il potenziale scheletro genico delle cellule progenitrici. Queste scoperte forniscono nuove opportunità di deragliare la HEO in condizioni sporadiche così come nella FOP.
Negli esperimenti sul topo gli autori hanno usato un approccio globale per stimolare la HEO impiantando le cellule mesenchimali (MSC) costruite grazie all'ingegneria genetica, induzione tramite le BMP della HEO e un topo condizionato in modo transgenico che forma una HEO simile alla FOP, per mostrare che gli agonisti RARgamma potenzialmente inibiscono la HEO. Sorprendentemente, quando gli agonisti RARgamma vengono interrotti, non avviene nessun effetto di recidiva sostanziale, indicando che l'effetto della RARgamma può essere irreversibile. Inoltre, gli agonisti RARgamma erano efficaci nell'inibire la HEO durante una ampia finestra di trattamenti, che comprende la fase della fibroproliferazione precondrogenica fino a, ma non includendo, la fase della ossificazione.
Sia in un adulto con ferite da trauma al cervello che in un bambino con un' infiammazione dovuta alla FOP, nuovi episodi di HEO non sono clinicamente visibili fino a che si è formata la lesione precondrogenica fibroproliferativa - uno stadio che è oltre lo scopo di qualsiasi trattamento disponibile attualmente, e che avviene forse fino a 10 giorni dopo la fase di induzione dell'infiammazione. L'allettante scoperta di Shimono e colleghi suggerisce che l'efficace inibizione della HEO può essere possibile persino 1 settimana o più dopo che si sono verificati gli eventi che hanno indotto l'infiammazione, un risultato che non è ancora stato raggiunto da nessun altro tipo di farmaco.
In particolare gli autori mostrano anche che gli agonisti RARgamma reindirizzano le decisioni sul futuro sviluppo delle cellule MSC precondrogeniche verso una tipologia non ossea, una osservazione con ampie implicazioni nella oncologia dello scheletro, biologia vascolare ed ingegneria dei tessuti. Potrebbe essere possibile, per esempio, alterare il corso dei tumori condrogenici, inibire la HEO che avviene nella fase finale delle malattie valvolari del cuore e l'arteriosclerosi e più precisamente modellare parti di ricambio condro-ossee create con ingegneria genetica ?
Nel suo insieme il lavoro di Shimono identifica una potente classe di composti disponibile oralmente che possa bloccare la HEO inibendo l'impalcatura cartilaginea deviando le cellule staminali mesenchimali verso tessuti molli più benigni, evitando gli effetti di recidiva viste con altre classi di farmaci sperimentali. Le notevoli scoperte dello studio gettano luce su questioni riguardanti la biologia della HEO e come agonisti RARgamma interrompono la progressione di questa metamorfosi disabilitante. Ancora più importante, la formazione delle ossa eterotopiche richiede l'attivazione del segnale delle BMP.
Come potrebbe l'agonista RARgamma indebolire la HEO da un recettore di tipo I delle BMP sempre attivo, come nella FOP o nel modello di topo transgenico simile alla FOP, in cui il recettore costituzionalmente attivo (anche conosciuto come ALK2) è condizionatamente attivato dalla infiammazione ? La risposta consiste, almeno in parte in un inusuale meccanismo di azione. Gli autori dimostrano che gli agonisti RAR gamma regolano il segnale delle BMP in modo post-traslazionale promuovendo il deterioramento regolato dai proteosomi degli specifici fosforelativi Smads del percorso delle BMP ( gli Smads sono molecole di segnalazione dei recettori delle BMP), una scoperta supportata da un altro recente studio.
Gli autori pensano anche che il segnale RAR gamma stimoli il segnale Wnt-B- catenin e ci ricordano che il segnale Wnt-B-catenin inibisce in modo potente la condrogenesi. Gli agonisti RAR gamma possono quindi sabotare l'impalcatura cartilaginea della HEO attraverso sia la inibizione della segnalazione delle BMP sia la stimolazione del segnale della Wnt-B-catenin nelle cellule precondrogeniche e condrogeniche.
Le implicazione terapeutiche di questo lavoro nella prevenzione e nel trattamento della HEO, sia sporadica sia progressiva, sono enormi, ma rimangono alcune questioni cliniche. La prima, gli agonisti RAR gamma, come i leganti acidi transretinoici, sono teratogenici (causano la formazioni di teratomi, ossia anormalità fetali), e il loro uso in donne in età feconda deve essere monitorato attentamente.
La seconda: gli autori dimostrano che gli agonisti RAR gamma ritardano la formazione dell'osso durante la riparazione delle fratture, suggerendo che questi agenti possano avere limitata applicazione in persone con frequenti fratture delle ossa lunghe in aggiunta ai traumi che provocano la HEO, come nei soldati feriti e nei civili con traumi multipli.
La terza: poiché l'uso degli agonisti RARgamma può negativamente influenzare la crescita delle membrane cartilaginee, studi addizionali sui topi in cui si è causata la mutazione canonica FOP saranno necessari prima che gli agonisti RARgamma possano essere considerati per un uso continuativo nei bambini. Ciò nonostante, come Shimono e i suoi colleghi indicano, gli agonisti RARgamma sono presenti in prove cliniche per altre malattie, il che probabilmente velocizzerà la loro applicazione alla HEO. E' difficile trovare efficaci composti molecolari per malattie incurabili. Un obiettivo terapeutico di successo di percorsi del segnale altamente conservati, richiede una programmazione eccellente e una buona dose di fortuna. Lo studio di Shimono e colleghi li combina entrambi.
Lo studio identifica gli agonisti RARgamma come una classe di composti che inibiscono profondamente la condrogenesi indotta dalle BMP richiesta dalla impalcatura cartilaginea della HEO. La bellezza di questo approccio è che punta non solo al percorso del segnale embrionale, ma piuttosto ad uno specifico processo patologico di metamorfosi dei tessuti che richiede questo specifico percorso del segnale per causare la malattia disabilitante.
Gli autori hanno identificato una nuova e potente classe di composti che porta ad un "deragliamento" della impalcatura cartilaginea della HEO. Senza l' impalcatura cartilaginea non c'è HEO. Con poco lavoro addizionale, questi composti sembrano "impazienti" (RARing) di essere usati nelle prove cliniche sulle persone, che stanno disperatamente cercando risposte cliniche.