02 sept 2015 : Exciting News from Regeneron Pharmaceuticals - FOP Italia Onlus

Estratto dall’ editoriale di Dr. Fred Kaplan – Penn University, a seguito dell’articolo pubblicato da Science Transactional Medicine, scritto dal team di ricercatori della Società americana Regeneron Pharmacueticals Inc – Tarrytown, New York.
I ricercatori della Regeneron in questo sensazionale articolo annunciano che l’ossificazione eterotopica nella FOP è causata dall’ Activina A (Act A), un fattore di tipo ormonale che non si credeva giocasse un ruolo nella patologia.
In una seria di analisi in vitro e in vivo, utilizzando modelli animali con FOP indotta, gli scienziati hanno dimostrato che Act A stimola il recettore mutato ACVR1 (R206H) delle  proteine morfogenetiche ossee (BMP), ma non stimola il recettore non mutato che non ha la mutazione FOP.
Quindi, la mutazione FOP nel recettore ACVR1 lo rende sensibile al fattore tipo ormonale Act A, il quale normalmente non stimola ACVR1.
La FOP è causata da una mutazione del dominio intracellulare del recettore di BMP chiamato ACVR1 e causa generazione di ossa supplementari per una iperattività del recettore mutato ed anche per una ipersensibilità del recettore alle BMP.
Il team Regeneron del Dr. Aris Economides ha trovato inaspettatamente che la mutazione del gene ACVR1 che causa la FOP rende la proteina mutata ACVR1 sensibile ad un set di leganti non canonici (inusuali e non previsti) che sono fattori tipo ormonali (incluso Act A) i quali invece sono completamente incapaci di attivare il recettore normale (non mutato) ACVR1. Nell’articolo i ricercatori ipotizzano una causa di questa enorme differenza di comportamento del recettore normale e mutato, ma non ne sono sicuri.
Per testare le implicazioni di questa ricerca sugli animali, i ricercatori hanno utilizzato i topi con mutazione FOP classica (ACVR1 R206H) che erano stati precedentemente preparati in collaborazione con il Centro Ricerca FOP della Penn University (Dr. Kaplan team).
In questo studio i ricercatori Regeneron hanno dimostrato che il processo di ossificazione eterotopica nel topo con mutazione FOP può essere inibito da un largo spettro di specifici anticorpi (monoclonali) che bloccano Act A ed i leganti della BMP, confermando così che il processo di ossificazione FOP dipende dai leganti (fattori tipo ormonali).
La sola Act A induce ossificazione nel topo mutato FOP ma non nel topo che ha il recettore non mutato/danneggiato. Sorprendentemente, l’inibizione della Act A con un anticorpo che la Regeneron aveva precedentemente sviluppato per un altro progetto, ha bloccato completamente la formazione di ossificazione eterotopica nel topo con mutazione FOP.
Gli scienziati credono che uno specifico anticorpo contro Act A possa rappresentare una opzione terapeutica a breve termine per i pazienti FOP.  Però, sono necessari ulteriori lavori di laboratorio, studi completi sulla tossicità negli animali e nell’uomo, prima che queste inaspettate scoperte di laboratorio si traducano in trial clinici sull’uomo. Comunque questa scoperta chiaramente identifica un obiettivo terapeutico preciso nel vasto contesto del corridoio del recettore mutato ACVR1 e mette le fondamenta per futuri sviluppi clinici.
Nel loro articolo gli autori sottolineano anche la scarsità di dati che possano confermare nell’uomo ad oggi il reale effetto della Act A sul processo di ossificazione, soprattutto a causa della difficoltà di ottenere tessuti biologici umani. Comunque, anche a seguito degli ottimi e chiari risultati sui modelli animali, i ricercatori sono ottimisti nella possibile esplorazione di terapie che blocchino l’Act A nei pazienti FOP.
Attualmente, i ricercatori della Penn University stanno verificando le scoperte del team del dr. Economides usando celle staminali osteoprogenitrici (celle SHED) ottenuti dai denti di pazienti FOP secondo un programm già lanciato dalla Penn.  Questa verifica sarà critica nella definizione di sviluppi clinici sicuri di questo nuovo approccio terapeutico con anticorpi.
Diversamente dalle piccole molecole inibitrici che possono essere ingerite per via orale e assorbite attraverso il tratto gastrointestinale, gli anticorpi (che sono proteine) non possono seguire la stessa procedura ma devono essere somministrate per via intravenosa o sottocutanea, al fine di non essere distrutte dagli enzimi che degradano le proteine nello stomaco e nell’intestino.
La recente scoperta dei ricercatori Regeneron Pharmaceuticals rientra nell’ambito di una lunga e storica attività di ricerca a favore della comunità di ricerca sulla FOP.  La collaborazione tra la Penn e la Regeneron iniziò nel 1996, ancor prima della scoperta del gene responsabile della FOP.